Le SARS-CoV-2 est un coronavirus à ARN simple brin positif, responsable de la pandémie de COVID-19. L’apparition de nouveaux variants et l’efficacité limitée des antiviraux actuels soulignent le besoin d’autres thérapeutiques innovantes plus efficaces. Dans cette étude, des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant le gène de la nucléocapside N du SARS-CoV-2 ont été conçus, testés in vitro avec succès, puis le meilleur ASO sélectionné a été évalué in vivo sur un modèle d'infection hamster. Chez les hamsters infectés, un traitement intranasal initial, suivi d’injections quotidiennes pendant 5 jours a montré une amélioration clinique significative : la consommation alimentaire a augmenté et la perte de poids a été réduite. L’ASO-N1 a induit une réduction de l’ARN viral et de l’expression des cytokines inflammatoires dans la muqueuse nasale, et a diminué efficacement le titre viral infectieux des écouvillons nasaux surtout à 3 jours post-infection. Malgré tous les variants du virus SARS-CoV-2 depuis sa découverte, la séquence cible de l’ASO-N1 est resté conservée ce qui démontre la robustesse de cette stratégie antivirale.